Asthme et traitements biologiques. Drs S. Petitpierre et D. Comte Service d immunologie et allergie

1 Asthme et traitements biologiques Drs S. Petitpierre et D. Comte Service d immunologie et allergie2 Plan Voies de l asthme et cibles des traitements...

Author:  Arthur Dussault

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Asthme et traitements biologiques Drs S. Petitpierre et D. Comte Service d’immunologie et allergie

Plan • Voies de l’asthme et cibles des traitements biologiques • Anti-IgE (omalizumab) • Anti-IL-5 (mepolizumab) • Anti-IL-13 (lebrikizumab) • Anti-IL4/IL13 (pitrakinra) • Autres • Conclusions et perspectives

Traitement de l’asthme • Traitements habituels combinant corticostéroïdes inhalés et LABA  Contrôle de la maladie chez 85% des patients dans le cadre de protocoles d’étude  En dehors des études, seul 50% des patients aboutissent à un contrôle pleinement satisfaisant de l’asthme Am J Respir Crit Care Med. 2004 Oct 15;170(8):836-44. Presse Med. 2005 Nov 5;34(19 Pt 1):1351-7.

• Nouveaux traitements – Concerne principalement asthme sévère – insuffisamment contrôlé par les traitements habituels

• Importance de l’observance thérapeutique  

Prise adéquate du traitement Exposition professionnelle et exposition aux allergènes

Clin Chest Med. 2012 Sep;33(3):585-97.

TH17

Clin Chest Med. 2012 Sep;33(3):585-97.

omalizumab

Webb s, nat biotech 2011(29) 10;860-863

Mécanismes d’action de l’Omalizumab IgG qui se lie au segment C3 des IgE •

Diminution des taux d’IgE circulants



Diminution du nombre de récepteur Fc RI à la surface des mastocytes et des basophiles

Indications à l’omalizumab • • • • •

Age > 6 ans (USA 12 ans) Asthme persistant (modéré à) sévère Asthme insuffisamment contrôlé par les glucocorticoïdes inhalés (à forte dose) et LABA Taux d’IgE entre 30 et 700 UI/ml Sensibilisation à un allergène perannuel démontrée par prick-test et/ou IgE spécifiques (acariens de la poussière, animaux, blattes, moisissures)

Effets bénéfique également •

Sur les symptômes de rhino-conjonctivite



Sur l’urticaire

Saini S. JACI 2011;128(3): 567-3

Grundmann SA. JACI 2008; 121(1):257-8

Omalizumab dans l’asthme: études randomisées

-

8 études randomisées 3429 patients en tout avec asthme allergique Omalizumab injectée par voie sous-cutanée Utilisée comme traitement complémentaires aux stéroïdes inhalés Populations hétérogènes, durée des études 12 à 52 semaines Asthme modéré à sévère

.

Rodrigo GJ et al. Chest. 2011 Jan;139(1):28-35

Comparaison omalizumb vs placebo Par rapport au groupe placebo, chez les patients traités par omalizumab, il y a une tendance à



une réduction des stéroïdes inhalés de > 50% (76% vs 56%; RR 1.34; 95% CI 1.231.46)



la possibilité d’un arrêt complet du traitement par stéroïdes inhalés

(42% vs

21%. RR 1.80, 95% CI 1.42-2.28)



une diminution de la fréquence des exacerbation de l’asthme (RR 0.55, 95% CI 0.47-0.64)



une diminution de la fréquence des hospitalisations

(RR 0.14, 95% CI 0.03-0.66)

Pas de différence significative sur les paramètres fonctionnels (VEMS, PEF) .

Rodrigo GJ et al. Chest. 2011 Jan;139(1):28-35

• • •

• • •

Etude prospective multicentrique 850 patients âgés entre 12 et 75 ans Asthme sévère mal contrôlé malgré traitement par haute dose d’ICS et LABA Durée de l’étude: 48 semaines (run-in period de 4 semaines) Omalizumab vs placebo End point primaire: taux d’exacerbation

Outcome secondaires: Amélioration significative des scores de symptômes/qualités de vie (AQLQ) Diminution significative de l’emploi des SABA

Survenue d’effets secondaire (léger et sévère) identiques dans les 2 groupes

Effets à long terme de l’omalizumab • •

Durée idéale du traitement indéterminée Apparition de l’effet après 12 semaines

• •

A l’arrêt du traitement: ré-augmentation des taux d’IgE libres Réapparition parallèle des symptômes J Allergy Clin Immunol. 2009 Jan;123(1):107-113.



1 étude (18 patients): traitement par omalizumab durant 6 ans puis suivi 3 ans après arrêt du traitement: persistance d’une amélioration de l’asthme durant follow-up chez la majorité des patients Nopp A. Allergy. 2010 Jan;65(1):56-60.

Effets secondaires • • •

Pas de différence significative par rapport au placebo Réaction anaphylactique/liée à la perfusion: 1-2/1000 Rarement: urticaire, réaction au site d’injection, maladie sérique

mepolizumab

Webb s, nat biotech 2011(29) 10;860-863

Mepolizumab • Anticorps monoclonal anti-IL5 humanisé • Testé dans le syndrome d’hyperéosinophilie – Sécurité d’emploi – Epargne stéroïdes

• Effet sur les taux d’éosinophiles

– – – –

Asthme sévère récurrent avec signe d’inflammation à éosinophiles Etude randomisée multicentrique double aveugle placebo-contrôlé 621 patients; 776 exacerbations asthmatiques Perfusions mensuelles sur 52 semaines

– Diminution de la fréquence des exacerbations asthmatiques – Diminution du taux d’éosinophiles plasmatiques et dans les expectorations – Pas d’effet sur significatif sur le VEMS, score de symptômes/qualité de vie

Effet identique pour les 3 doses testées

Mepolizumab •

Confirme les résultats trouvés dans 2 petites études préliminaires: – –

Diminution du taux d’exacerbation et des éosinophiles sanguins et dans les expectorations Mepolizumab 750 mg vs placebo



61 patients avec asthme réfractaire avec éosinophiles (haute de doses de CS inhalés) Haldar P et al. N Engl J Med. 2009 Mar 5;360(10):973-84.



20 patients avec asthme sévère à éosinophiles prednisone dépendant Nair P et al. N Engl J Med. 2009 Mar 5;360(10):985-93.

• •

Autre anticorps monoclonal anti-IL5: Reslimumab • •

Anticorps monoclonal humanisé Effets bénéfiques sur l’éosinophilie (sanguins et expectos) et les fonctions pulmonaires (VEMS) en cas d’asthme sévère avec éosinophiles dans 1 étude Castro M et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Nov 15;184(10):1125-32.

Mepolizumab Pas d’amélioration significative des symptômes en l’absence d’inflammation à éosinophile et en cas d’asthme léger Flood-Page P et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(11):1062. O'Byrne PM. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Dec 1;176(11):1059-60.

En conclusion, selon les données actuelles, probable diminution de la fréquence des exacerbations asthmatiques chez les patients avec asthme sévère éosinophilique sous mépolizumab

lebrikizumab

fibroblaste

periostin

Interleukin-13 : induit la production de perisotin par les cellules épithéliales bronchiques. Les cellules épithéliales activées sécrètent de grandes quantités de periostin dans la matrice extracellulaire, où elle a des fonctions autocrines sur la fonctions des cellules épithéliales et des effets paracrines sur les fibroblastes., contribuant ainsi au remodeling de l’asthme.

– Lebrikizumab: AC monoclonal IgG4, humanisé, anti-IL13 – Etude randomisée multicentrique double aveugle placebocontrôlée – Evaluation de la relevance clinique de l’IL-13 chez des patients avec une asthme non contrôlé malgré un traitement avec des doses moyennes à hautes de CS inhalés ( LABA) – 219 patients (112 placebo, 107 lebrikizumab)

Corren J et al, N Engl J Med. 2011 Sep 22;365(12):1088-98







Amélioration significative du VEMS prébronchodilatateur à 12 semaines (mais pas à 24 semaines). Pas d’amélioration des exacerbations, des symptômes de l’asthme et des PF quotidiens Analyse du sous-groupe periostine élevée: plus grande efficacité du lebrikizumab (mais même dans ce groupe diminution du VEMS pas significative à 24 semaines).

Corren J et al, N Engl J Med. 2011 Sep 22;365(12):1088-98

pitrakinra

Webb s, nat biotech 2011(29) 10;860-863

pitrakinra • Pitrakinra = variante IL-4 • Inhibe la liaison de l’IL-4 et de l’IL-13 au complexe récepteur IL-4Rα. • 2 études parallèles: pitrakinra par 2 voies d’administration: sous-cutané ou inhalé • Réponse à un challenge allergénique chez patients présentant un asthme allergique sous bronchodilatateurs seuls. Wenzel S, et al.Lancet 2007;370:1422-31





Diminution du VEMS après challenge allergénique significativement moins importante après 4 semaines de pitrakinra inhalé, mais pas souscutané. Early phase réponse non significative chez les deux groupes Wenzel S, et al.Lancet 2007;370:1422-31

Anti-IL4/anti-IL4,13 • Pitrakinra: – Etude de phase 2b, 534 patients, non publiée, end point primaire non rempli – Mais diminution de 37 % des exacerbations dans un sousgroupe de patients avec des taux élevés d’éosinophilie, mais pas dans le groupe complet, patients sous CS inhalés

• Molécules ciblant uniquement IL-4 ou IL-4R ne se sont pas avérées efficaces.

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00801853?term5Aerovant1AND1asthma&rank51

Autres traitements biologiques • Anti-TNF: abandonné – Etanercept (20 patients): amélioration du VEMS et de la qualité de vie, asthme sévère – Infliximab (38 patients): asthme modéré à sévère, diminution des exacerbations – Golimumab (309 patients): aucun bénéfice, mais effets secondaires (pneumonies, TBC, sepsis, néoplasies)

• Anti-IL2

Wenzel se AM j Repir Crit Care Med.2009179:549-558 Corren j, curr opin pulm med (2011)17:29-33)

– Daclizumab: discrète amélioration du VEMS et des symptômes diurnes, prolongement du temps jusqu’à la première exacerbation Busse W. Am J Respir Crit Care Med (2008)178;1002–1008

Résumé • Omalizumab: – diminution significative des exacerbations de l’asthme chez les patients avec un asthme allergique modéré à sévère. – seul traitement biologique disponible

• Autres traitements biologiques (mepolizumab, lebrikizumab, pitrakinra,…) – efficacité limitée dans certains sous-groupes de patients.

Résumé • Pas de médicament clairement efficace dans toutes les situations

• 30/39 études se sont avérées un échec Webb S, Nat biotech (2011)29;10

Futur • Hétérogénéité de l’asthme • Meilleure définition des différents phénotypes d’asthme sévère – Anti-IgE et asthme allergique – Anti-IL-5 ou anti-IL4/13 et éosinophilie – Anti-IL-13 et periostine –…

• Études à court terme  rôle sur l’histoire naturelle de la maladie

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