Biosynthèse des hormones surrénaliennes

1 Biosynthèse des hormones surrénaliennes Biosynthèse des hormones stéroïdes I Définitions II Les stéro...

Author:  Amaury Papineau

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Biosynthèse des hormones surrénaliennes Biosynthèse des hormones stéroïdes I – Définitions II – Les stéroïdes surrénaliens 1. Les minéralocorticoïdes 2. Les glucocorticoïdes 3. Les androgènes surrénaliens

III – Les gonadostéroïdes 1. Synthèse des gonadostéroïdes masculins 2. Synthèse des gonadostéroïdes féminins 3. Sécrétion et métabolisme

Biosynthèse des catécholamines

DFGSM3-DCEM1 : UE Endocrino Reproduction

C. Ged

I – Définitions

hormones stéroïdes : dérivés du cholestérol

synthèse dans des glandes endocrines spécialisées (sauf la vitamine D ou calcitriol) stéroïdes surrénaliens et gonadiques

1

II – Les stéroïdes surrénaliens La corticosurrénale comporte 3 zones histologiques et fonctionnelles - la zone glomérulée

sécrétion d’aldostérone (minéralocorticoïde)

- la zone fasciculée

sécrétion de cortisol (glucocorticoïde)

- la zone réticulée

sécrétion des androgènes surrénaliens

Aldostérone

Cortisol

O

DHEA

Androstène dione

déhydroépiandrostérone

2

Biosynthèse des stéroïdes surrénaliens Cholestérol

21-OH Pg Corticostérone Aldostérone

Prégnénolone

17 OH-Pgn

Progestérone

DHEA

17-OH Pg

Androstène dione

11-désoxycortisol Cortisol

II – Les hormones de la corticosurrénale

1.Les minéralocorticoïdes 1-1 Biosynthèse de l’aldostérone 1-2 Sécrétion et dégradation de l’aldostérone 1-3 Effets physiologiques et mécanisme d’action

3

1-1 Biosynthèse de l’aldostérone 3β β -hydroxystéroïde deshydrogénase

20-22 hydroxylase O2 cyt P450 NADPH

cholestérol

prégnénolone

progestérone 21 hydroxylase

18 hydroxylase

11β β hydroxylase

O

aldostérone

21-OH progestérone

corticostérone

désoxycorticostérone

à retenir : Bloc en 21 hydroxylase / défaut de production des minéralocorticoïdes

1-2 Sécrétion et dégradation de l’aldostérone

Sécrétion faible : 100 à 200 µg / 24 heures Contrôlée par volémie/Na+, K+, Rénine/Agt O

Circulation sous forme libre sous forme liée (50 à 60 %)

Aldostérone

albumine, hématies, transcortine Métabolisme hépatique très rapide réduction de la double liaison et des cétones ½ vie = 30 min concentration plasmatique = 80 ng/l Elimination urinaire sous forme inchangée (0,5 %) sous forme de glycuroconjugués

Tetrahydroaldostérone

Glycuroconjugaison

4

1-3 Effets physiologiques et mécanisme d’action de l’aldostérone Effets physiologiques de l’aldostérone Rétention de Na+ / Fuite urinaire de K+ Action au niveau du tubule rénal

Interaction de l’hormone avec un récepteur intracellulaire Hormone

Réabsorption active de Na+ (contre H+ et K+) Alcalose métabolique secondaire ↑ pH et réserve alcaline

Membrane cellulaire

Complexe hormone récepteur

Mécanisme d’action de l’aldostérone • Effets rapides (< 1 heure) Action membranaire Stimulation de l’échangeur Na+/H+ Activation de la pompe Na+/K+ - ATPase

HRE Modification de la quantité de protéines synthétisées Noyau

• Effets retardés (> 2 à 3 h

24 heures) Action via un récepteur intracellulaire Activation de la synthèse de protéines appelées AIP aldosterone induced protein (dont la pompe Na+/K+ - ATPase)

Voir cours de physiologie : système rénine angiotensine

à retenir : Bloc en 21 hydroxylase / syndrome de perte de sel (risque vital)

II – Les hormones de la corticosurrénale

1.Les minéralocorticoïdes 2.Les glucocorticoïdes 2-1 Biosynthèse du cortisol 2-2 Sécrétion et dégradation du cortisol 2-3 Effets physiologiques et mécanisme d’action

5

2-1 Biosynthèse du cortisol 3β β -hydroxystéroïde déshydrogénase

20-22 hydroxylase O2 cyt P450 NADPH

cholestérol

pregnénolone

progestérone

17a hydroxylase 3β β -hydroxystéroïde déshydrogénase

17-OH Pg

17-OH Preg

21 hydroxylase

11β β hydroxylase

cortisol

11 désoxycortisol

à retenir : Bloc en 21 hydroxylase / défaut de production du cortisol

2-2 Sécrétion et dégradation du cortisol Sécrétion : 33 à 80 mmol / 24 heures selon un rythme circadien contrôlée par l’ACTH effet rapide sur la sécrétion effet lent trophique sur la glande contrôlée par le CRF Transport: sous forme libre 5 à 10 % lié à la transcortine ou CBG (80 %) lié à l’albumine 10 %

à retenir : La transcortine règle la concentration d’hormone libre active (cortisol et aldostérone)

6

2-2 Sécrétion et dégradation du cortisol Métabolisme foie et cellules cibles 11β β −hydroxystéroïdes déshydrogénase 11β β -HSD: cortisol réduction de la double liaison et des cétones coupure de la chaîne latérale (17-cétostéroïdes) ½ vie = 60 à 70 min concentration plasmatique = 50 à 200 µg/l

cortisone (inactive)

Elimination urinaire sous forme inchangée sous forme de glycuroconjugués (90 %)

à retenir :

L’activité de la 11β β -HSD contrôle l’action du cortisol circulant

L’activité de la 11β β -HSD contrôle l’action du cortisol selon le tissu 2 enzymes 11β β -HSD distinctes (18 % d’homologie) 11β β -HSD-2 exprimée dans le rein, le colon, le placenta activité déshydrogénase / cofacteur NAD+ Cortisol Cortisone (inactive) protection du récepteur de l’aldostérone contre les taux élevés de cortisol circulant qui pourraient l’activer 11β β -HSD-1 exprimée dans le foie, le tissu adipeux, le muscle activité réductase / cofacteur NADP+ Cortisone (inactive) Cortisol activation du récepteur des GC par le cortisol libre

7

L’activité de la 11β β -HSD contrôle l’action du cortisol selon le tissu 3 situations schématiques dans les cellules n’expriment ni 11β β -HSD-2 ni 11β β -HSD-1 l’activité cellulaire dépend uniquement du cortisol libre dans les cellules qui expriment 11β β-HSD-1 la réponse au cortisol dépend du niveau d’activité HSD-1 (foie, tissu adipeux, muscle) les cellules qui expriment 11β β -HSD-2 sont très peu sensibles au cortisol (sauf taux élevés/stress) (rein, colon, placenta) la réglisse (glycyrrhizine) inactive la forme 11β β -HSD-2 (transformation en cortisone) le récepteur de l’aldostérone est activé en permanence par le cortisol risque d’HTA liée à la rétention sodée excessive

2-3 Effets physiologiques et mécanisme d’action du cortisol Effets physiologiques du cortisol 1 - Effets sur le métabolisme Muscle Foie Tissu adipeux

Mécanisme d’action du cortisol Interaction de l’hormone avec un récepteur intracellulaire Hormone

2 – Eau et électrolytes 3 - Effets sur le squelette

Membrane cellulaire Récepteur

4 - Effets cardio-vasculaires

HSP 90

Complexe hormone récepteur

5 - Effets nerveux HRE

6 - Effets hématologiques 7 - Effets cutanés 8 - Effets anti-inflammatoires

Modification de la quantité de protéines synthétisées Recrutement de facteurs modulateurs

Noyau

Voir cours de physiologie

8

II – Les hormones de la corticosurrénale 1.Les minéralocorticoïdes 2.Les glucocorticoïdes 3.Les androgènes surrénaliens 3-1 Biosynthèse 3-2 Sécrétion et métabolisme

3-1 Biosynthèse des androgènes surrénaliens 20-22 hydroxylase O2 cyt P450 NADPH

Pregnénolone (Preg)

cholestérol

17α α hydroxylase

17-OH Preg

3β β -hydroxystéroïde déshydrogénase

17-OH Pg 17-20 desmolase sulfatase

S-DHEA

DHEA

3β β -hydroxystéroïde déshydrogénase

déhydroépiandrostérone

androstène dione

à retenir : Bloc en 21 hydroxylase / production exagérée d’androgènes surrénaliens

9

3-2 Sécrétion et métabolisme des androgènes surrénaliens Sécrétion (dans les 2 sexes) S-DHEA : 41 µmol/24 h DHEA : 17 µmol/24 h Androstène dione : 10 µmol/24 h Taux plasmatique variable selon l’âge : apparaît à 8-9 ans max entre 15 et 45 ans min après 60 ans Signification ?

DHEA

Androstène dione

Transport dans le plasma par la protéine SHBG Métabolisme : Transformation en testostérone et oestrogènes dans les tissus cibles

Modulation de la transmission neuronale (GABA) chez le rongeur

III – Les gonadostéroïdes 1.Synthèse des gonadostéroïdes masculins 2.Synthèse des gonadostéroïdes féminins 3.Sécrétion et métabolisme

10

1. Synthèse des gonadostéroïdes chez l’homme 20-22 hydroxylase

pregnénolone

cholestérol

17α α hydroxylase

17-OH Preg

3β β -hydroxystéroïde deshydrogénase

17-OH Pg 17-20 desmolase

(S)-DHEA

3β β -hydroxystéroïde deshydrogénase

androstène dione 17β β -hydroxystéroïdes déshydrogénase

DHT:dihydrotestostérone

5α-réductase 5α

testostérone

à retenir :

La 5α α-réductase règle la production de DHT: testostérone active

III – Les gonadostéroïdes 1.Synthèse des gonadostéroïdes masculins 2.Synthèse des gonadostéroïdes féminins la progestérone est produite à partir du cholestérol estrone et estradiol sont produits à partir des androgènes dans les ovaires, le tissu adipeux, le foie, le muscle, la glande mammaire

3.Sécrétion et métabolisme

11

2. Synthèse des gonadostéroïdes chez la femme 3β β -hydroxystéroïde deshydrogénase

20-22 hydroxylase

progestérone

pregnénolone

cholestérol

17α α hydroxylase 3β β -hydroxystéroïde deshydrogénase

17-OH Preg

17-OH Pg 17-20 desmolase

estrone

DHEA aromatase

androstène dione

3β β -hydroxystéroïde deshydrogénase

17β β -hydroxystéroïdes déshydrogénase

estriol

OH

aromatase

estradiol

à retenir : L’aromatase

(CYP19)

testostérone

transforme les androgènes en estrogènes

III – Les gonadostéroïdes 1.Synthèse des gonadostéroïdes masculins 2.Synthèse des gonadostéroïdes féminins 3. Sécrétion et métabolisme 3.1 Contrôle hypothalamo-hypophysaire 3.2 Transport et métabolisme : testostérone 3.3 Transport et métabolisme : progestérone et estrogènes

12

3. Sécrétion et métabolisme des gonadostéroïdes 3.1 Contrôle hypothalamo-hypophysaire Hypothalamus

gonadolibérines

Anté-hypophyse gonadotrophines LH Luteinising hormone Hormone lutéinisante Testicules Ovaires

FSH Follicle-stimulating hormone Folliculostimuline

Synthèse testostérone Cellules de Leydig

Spermatogénèse Cellules de Sertoli

Formation du corps jaune Synthèse progestérone

Maturation des follicules Synthèse d’estradiol

Voir cours de physiologie : axe gonadotrope

3. Sécrétion et métabolisme des gonadostéroïdes 3.2 Transport et métabolisme : testostérone

Transport plasmatique: - liaison à SHBG (60 %) testostérone, DHT - liaison à l’albumine (40 %) Métabolisme :

DHT

5α-réductase 5α

- réduction des doubles liaisons et cétones (composés inactifs habituellement) Une exception : DHT est la forme active des androgènes (dihydrotestostérone)

Testostérone

Elimination urinaire : 17 cetostéroïdes et glycuroconjugués (1%)

13

3. Sécrétion et métabolisme des gonadostéroïdes 3.3 Transport et métabolisme : progestérone et estrogènes Transport plasmatique: -

liaison liaison liaison forme

progestérone

à l’albumine 60 à 80 % à SHBG (estradiol) à transcortine (progestérone) libre 2%

Métabolisme hépatique: Progestérone pregnanediol Estrone et estradiol oestriol

pregnanediol

OH

Elimination urinaire : Sous forme de glycuroconjugués estriol

à retenir : Bloc en 21 hydroxylase défaut de production des minéralocorticoïdes syndrome de perte de sel (risque vital) défaut de production du cortisol production exagérée d’androgènes surrénaliens transformés en gonadostéroïdes en périphérie

Hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) Maladie génétique (autosomique récessive) Dépistage néonatal (dosage de 17OH-progestérone sur papier buvard) Concerne 50 naissances par an en France - Forme classique complète : déficit en aldostérone et cortisol et virilisation du foetus - Forme incomplète : tardive (hyperandrogénie au premier plan)

14

Biosynthèse des hormones surrénaliennes Biosynthèse des hormones stéroïdes I – Les stéroïdes hormonaux II – Les stéroïdes surrénaliens III – Les gonadostéroïdes

Biosynthèse des catécholamines

OH OH OH

Biosynthèse des catécholamines

OH

Noyau catéchol

CHOH

La médullosurrénale

CH2 NH2

noradrénaline OH OH

fait partie du système nerveux sympathique sécrétion par les cellules chromaffines, dérivées de la crête neurale de catécholamines adrénaline (80 %) noradrénaline (10 %)

CHOH CH2 NH CH3

adrénaline

Sécrétion neuroendocrine

15

Biosynthèse des catécholamines Dopamine : précurseur (et neuromédiateur du SNC) Noradrénaline : neuromédiateur du SNC, des terminaisons nerveuses et de la médullosurrénale Adrénaline : exclusivement médullosurrénale

Tyrosine hydroxylase OH

OH

Dopamine β hydroxylase

DOPA décarboxylase OH OH

4

CH2 CH2 NH2

CHOH CH2 NH2

CHOH CH2 N H CH3

dopamine

noradrénaline

adrénaline

CH2 CH HOOC NH2

dopa

OH

OH 3

2

tyrosine

OH

OH OH

1 CH2 CH HOOC NH2

Méthyle transférase

Biosynthèse des catécholamines 1. Formation de L-Dopa

NADP+ Tétrahydro bioptérine + O2

NADPH, H+ Dihydro bioptérine + H2O

Tyrosine hydroxylase Tyrosine Noradrénaline

L-DOPA L-dihydroxyphénylalanine

étape limitante de la biosynthèse : activation par phosphorylation (protéines kinases/AMPc) après stimulation nerveuse

16

Biosynthèse des catécholamines 2. Formation de dopamine

HCO3-

H2O

DOPA décarboxylase (pyridoxal phosphate)

L-DOPA

Dopamine

La dopamine formée pénètre dans les granules de sécrétion Tyrosine / Tryptophane / 5-OH-tryptophane sont également des substrats de la DOPA décarboxylase

Biosynthèse des catécholamines 3. Formation de noradrénaline

+ O2

Dopamine hydroxylase (Vitamine C)

Dopamine

Noradrénaline

La dopamine β -hydroxylase est présente dans les granules de sécrétion

17

Biosynthèse des catécholamines 4. Formation d’adrénaline

SAM

SAH

PNMT (Donneur de méthyl : S-adénosyl méthionine)

Noradrénaline

Adrénaline

PNMT (phényléthanolamine N-méthyl transférase): enzyme spécifique de la médullosurrénale absente dans les neurones sympathiques

Biosynthèse des catécholamines Les cellules chromaffines de la médullosurrénale sont la seule source d’adrénaline circulante se comportent comme des neurones post-ganglionnaires sont contrôlées par une synapse cholinergique Stockage des neuromédiateurs dans les granules chromaffines Sécrétion associée de neuropeptides et de granines

Mobilisation en réponse au stess

Vésicules à corps dense en microscopie électronique

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Fonctions biologiques des catécholamines Les catécholamines produites par la médullosurrénale action endocrine : effets hormonaux effets hémodynamiques et métaboliques Hémodynamique (cf physiologie) Métabolisme glucidique, lipidique et protidique

occupation de récepteurs adrénergiques à la surface des tissus cibles o Récepteurs α-adrénergiques (α α 1 α 2) o Récepteurs β adrénergiques (β β 1 β 2) Caractérisés par la réponse à différentes types d’agonistes et antagonistes et par la liaison des ligands aux différents récepteurs

Applications en pathologie Les tumeurs sécrétant des catécholamines : phéochromocytome, neuroblastome de l’enfant sont identifiables par imagerie et par le dosage de métabolites caractéristiques présents en excès dans le sang et les urines metanéphrines et acide vanylmandélique (VMA) ont une symptomatologie caractéristique liée aux effets hémodynamiques et métaboliques des catécholamines : HTA, intolérance au glucose (diabète) adrénaline noradrénaline (épinéphrine) (norépinéphrine) COMT

COMT

métanéphrine

normétanéphrine

MAO

MAO

VMA Acide 3-methoxy-4hydroxy-mandélique

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